他是卫国的大商人，往来各国，低价买进、高价卖出，家累千金。但钱赚够了之后，他想要更大的买卖。
在邯郸，他见到了在赵国做人质的秦国王孙——异人。异人是秦太子安国君二十多个儿子中最不受宠的一个，在赵国潦倒困顿。吕不韦回家问父亲："耕田之利几倍？"父亲说十倍。"贩卖珠玉之利几倍？"百倍。"立国家之主赢几倍？"无数。
于是他倾尽家财，资助异人，又游说安国君最宠爱的华阳夫人，让异人成为嫡嗣。他还将舞姬赵姬献给异人，生下的孩子就是后来的秦始皇。《史记》另记赵姬入府时已有身孕，此说汉代即有人指为诋毁之词，至今聚讼未决。
异人即位为庄襄王，吕不韦为相国，封文信侯。庄襄王死后，年幼的嬴政即位，吕不韦以"仲父"身份摄政，权倾朝野。他召集门客三千，编著《吕氏春秋》，悬千金于咸阳城门——能增删一字者，赏千金。
但权力不长久。嬴政成年后，吕不韦被免职、流放蜀地。在去蜀中的路上，他饮鸩自尽。一生以奇货起，以奇祸终。
天下非一人之天下也，天下之天下也。—— 《吕氏春秋》
引文标注
—— 《吕氏春秋》。此字段可能是作品名、作者或人物署名，不等同于完整书目；叙事正文为编辑内容，建议结合原典与最新研究阅读。